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两种糖尿病的发病机理探究-【新闻】

发布时间:2021-04-11 15:01:11 阅读: 来源:复合硅酸盐厂家

【健康讯 2016年6月24日】健康资讯频道为您提供全面健康资讯,用药知识等健康相关资讯,致力于为广大用户提供最优质最全面的健康资讯,为用户的健康保驾护航!

糖尿病有明显的遗传倾向并存在显著遗传异质性。除少数患者是由于单基因突变所致外,大部分1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病,insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)及2型糖尿病(非胰岛素依赖性,non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)患者是多基因及环境因子共同参与及相互作用引起的多因子病(也称为复杂病)。

一、1型糖尿病其发病机制主要是由于遗传以及环境因素中病毒、化学物质所致的胰岛β细胞自身免疫性疾病(Ⅳ型超敏反应引起),t辅助细胞(Th)分为Th1和Th2两个亚型,分别促进细胞免疫和体液免疫,细胞因子(cytokine,CK)对Th1/Th2比例的调节作用与IDDM有关。病毒、化学物质及死亡的β细胞被巨噬细胞吞噬,产生Th1刺激因子(IL-12),使Th1占优势,继而IL-2和IFN-γ,在胰岛局部促进炎性细胞浸润并释放IL-1β、TNF-α、TNF-β、IFN-γ及自由基NO、H2O2-、O2-,杀伤少量β细胞。这些β细胞以自身抗原被提呈给Th,产生针对胰岛β细胞的抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体、INS自身抗体及酪氨酸磷酸酶抗体等,释放CK,募集更多的炎性细胞,放大β细胞损伤效应,使血浆中的胰岛素(insulin,INS)水平下降,最终导致IDDM。Th的激活受MHC-Ⅱ类分子(majorhistocompatilitycomplex,MHC)的限制。β细胞表面已发现有HLA-Ⅱ类(Humanleukocyteantigen,HLA)抗原的超表达和单核细胞的浸润,这些都是细胞免疫的表现。

1型糖尿病是多基因遗传病,其遗传易感基因十分复杂。HLA基因位于人类第6号染色体短臂上,其上有与免疫反应及其调节有关的基因。其中单倍体型A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的绝对危险性。而近50%的遗传危险性可归于HLA基因的近D区Ⅱ类基因(DR、DQ、DP)。研究发现1型糖尿病的易感基因有HLA-DQb1链57位非天门冬氨酸(为天门冬氨酸时是保护基因)和HLA-DQA1链52位精氨酸。

近年来利用PCR(聚合酶链反应)从人类基因组中筛选出一些第二代IDDM易感基因:IDDM2(11p15),IDDM3(15q26),IDDM4(11q13)IDDM5(6q25),IDDM8(6q27),IDDM7(2q31),IDDM11(14q24.3-q31)iDDM13(2q34),IDDM12(2q33上的CTLA4),GCK3(葡萄糖激酶3)位于染色体7p。

另外,胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量串联重复(Variablenumberoftandemrepeats,VNTR)与IDDM易感性相关,VNTR的Ⅰ类基因含两个与糖尿病相关的等位基因,类为保护基因,Ⅱ类功能不确定。

糖尿病的预防与治疗糖尿病的概念糖尿病的并发症

对IDDM病例研究发现,其T、B淋巴细胞CD95表达减少,认为这种缺陷性表达导致针对胰岛β细胞的反应性T、B淋巴细胞凋亡受阻,而致IDDM。NO是介导胰岛β细胞凋亡的主要途径,它的损伤效应包括:合成N-亚硝酸盐和过氧化亚硝酸盐、嘌呤和嘧啶的脱氨基以及灭活DNA修复酶和复制酶。也有学者认为NO是激活了鸟苷酸环化酶,使cGMP水平升高。IL-1β和TNF-α等CK以NO途径介导β细胞凋亡,iL-1α、IL-1β和TNF-γ等则通过Fas-Fas1途径,并有协同作用;且有人认为CK对β细胞凋亡与PLA2激活有关。

二、2型糖尿病过去研究,主要与INS分泌缺陷、肝糖(HGO)输出增多和周围胰岛素抵抗(IR)等因素有关,现在研究发现它还与多种基因突变有关。

1.胰岛β细胞的葡萄糖转运蛋白2(GlucoseTransporter2,GluT2)在使细胞内外葡萄糖快速平衡中起重要作用,它保证了胰岛β细胞感受葡萄糖刺激、应答分泌INS。β细胞的葡萄糖敏感性异常与GluT2缺失程度相关联,这种缺失包括GluT2基因突变和翻译错误等。

2.hGO输出提高可能与以下有关:底物利用度降低,肝糖异生关键酶棗丙酮酸羧化酶活性升高(被乙酰CoA激活),而丙酮酸脱氢酶(被乙酰CoA抑制)等活性降低、促进糖异生的激素环境改变。但与GluT2含量无关。

3.IR的机理十分复杂,大致分为三类:

⑴受体前因素:INS基因突变,合成减少或产生异常的INS;INS降解加速;存在外源性或内源性的INS抗体;胰岛素受体(INSR)抗体形成;药物INS拮抗激素过多。

⑵受体水平:INSR合成障碍;细胞内转位障碍,使膜受体减少;亲和力下降;酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性降低,使β亚单位自身磷酸化障碍,而使信号传导受阻;降解加速。

⑶受体后缺陷:GluT4的异常,细胞内葡萄糖磷酸化障碍;线粒体氧化磷酸化障碍或糖原合成酶的活性降低而使糖原减少;游离脂肪酸(FFA)增多,肝糖产生及输出增多;β3肾上腺素能受体(β3-AR)基因的错义突变引起内脏型肥胖,并进而惹致IR;iRS-1(胰岛素受体基质IRS)作为INS信号通路主要基质。其基因突变致下游PI-3激酶活性降低而阻断信号通路,但纯合子只发生IR,无糖尿病症状;IRS-2基因突变会使胰岛β细胞的补偿能力大大降低。肿瘤坏死因子(TNF-α)在伴有肥胖的NIDDM中(TNF-α及其受体显著增多)为重要因素:抑制GluT4合成;刺激IRS-1丝氨酸磷酸化、抑制其酪氨酸磷酸化而阻断信号通路;通过升高FFA和升糖激素浓度间接介导IR;还可通过阻碍细胞克隆性增殖及P130、P107基因的表达干预脂肪细胞分化过程,使pPARγ功能受阻,导致IR。转化生长因子β(TGFβ)在脂肪细胞分化过程中可使IRS-1相关PI-3激酶活性下降,诱发IR。

iR细胞核水平的研究显示:apoC-Ⅲ是调节血浆甘油三脂浓度的重要物质,载脂蛋白C-Ⅲ(apoC-Ⅲ)启动子变异引起单基因水平上的IR。但INS可下调apoC-Ⅲ基因转录,而起到抑制apoC-Ⅲ过度表达的作用。只有伴随INS反应序列突变才导致IR。另外,核蛋白(可能是转录因子)结合到INSR基因启动子上的缺陷,引起球形细胞对INS的抵抗。其中,对于脂肪细胞,葡萄糖转运是GluT4于翻译前受抑制而含量降低、功能改变或转位障碍;对于肌细胞,葡萄糖摄取和代谢是限速步骤,患者骨骼肌长期暴露于高浓度葡萄糖和INS中,可使GluT4活性降低或转位功能障碍,而导致最大INS刺激的葡萄糖转运能力的降低,但是GluT4及mRNA含量正常。

4.糖原合成酶(GS)是糖原合成的限速酶,基因定位在19q13.3。对GS的生化和遗传学研究表明,INS对GS的活化障碍NIDDM胰岛素抵抗的主要原因;对GS基因多态性与NIDDM群体关联性研究、家系连锁分析及GS基因的分子扫查表明,GS基因与部分种族NIDDM的发病密切相关,GS基因变异提高了人群NIDDM易感性,GS基因突变可能NIDDM的病因之一。

5.胰高血糖

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